Ngày 22 tháng 1 năm 1955, ông được thăng cấp Trung tá tại nhiệm. Cuối tháng 10 chuyển biên chế sang Quân đội Việt Nam Cộng hòa (cải danh từ Quân đội Quốc gia). Ngày 10 tháng 2 năm 1956, ông được thăng cấp Đại tá tại nhiệm. Tháng 9 cùng năm, nhận lệnh bàn giao Liên đoàn Dù lại cho Trung tá Nguyễn Chánh Thi (nguyên Tư lệnh phó Liên đoàn). Ngay sau đó, ông được bổ nhiệm chức vụ Tư lệnh Đệ Tam Quân khu (gồm 4 tỉnh: Kontum, Pleiku, Phú Yên và Bình Định). Đầu năm 1958, ông bàn giao chức vụ Tư lệnh Đệ Tam Quân khu lại cho Đại tá Bùi Hữu Nhơn (nguyên Tư lệnh phó Quân khu). Sau đó ông được cử đi du học tại Hoa Kỳ qua các khóa:
-Khóa Chỉ huy Tham mưu cao cấp tại Học viện Chỉ huy và Tham mưu Fort Leavenworth ở Tiểu bang Kansas.
-Khóa Dân sự vụ tại Học viện Fort Gordon ở Tiểu bang Georgia].
-Khóa Điều không tại Học viện Không quân Fort Kisler ở Tiểu bang Mississippi. Tháng 4 năm 1959 mãn khóa về nước, ông được cử giữ chức vụ Tư lệnh phó kiêm Tham mưu trưởng Quân đoàn I do Trung tướng Trần Văn Đôn làm Tư lệnh.

Đầu tháng 8 năm 1961 chuyển về Duyên hải Nam Trung phần, ông được cử giữ chức vụ Chỉ huy trưởng trường Hạ sĩ quan Quân đội Việt Nam Cộng hòa (Đồng Đế, Nha Trang) thay thế Trung tá Đặng Văn Sơn[8] được cử đi làm Chỉ huy trưởng Trung tâm Huấn luyện Biệt động quân Dục Mỹ. Cuối tháng 1 năm 1962 ông tổ chức lễ mãn khóa cho khóa 2 Nhân vị Sĩ quan Đặc biệt Hiện dịch dưới sự Chủ toạ của Tổng thống Ngô Đình Diệm. Trung tuần tháng 12 cuối năm, bàn giao chức vụ Chỉ huy trưởng trường Hạ sĩ quan lại cho Đại tá Nguyễn Văn Kiểm. Ngay sau đó, ông được bổ nhiệm chức vụ Tư lệnh Sư đoàn 1 Bộ binh thay thế Đại tá Nguyễn Văn Thiệu được cử làm Tư lệnh Sư đoàn 5 Bộ binh.

Ngày 7 tháng 7 năm 1963, ông được thăng cấp Thiếu tướng tại nhiệm. Đến ngày 21 tháng 8 cùng năm ông được cử kiêm Tư lệnh Quân đoàn I thay thế Thiếu tướng Lê Văn Nghiêm xin từ nhiệm vì lý do sức khoẻ. Ông là một trong các tướng Tư lệnh Quân đoàn ủng hộ cuộc đảo chính Tổng thống Ngô Đình Diệm nổ ra vào ngày 1 tháng 11 năm 1963. Ngày 2 tháng 11 ông được đặc cách thăng cấp Trung tướng tại nhiệm. Cuối tháng 11 bàn giao chức vụ Tư lệnh Sư đoàn 1 Bộ binh lại cho Trung tá Nguyễn Văn Hiếu (nguyên Tham mưu trưởng Sư đoàn), chỉ còn giữ chức vụ Tư lệnh Quân đoàn I. Ngày 12 tháng 12 ông chuyển về Cao nguyên Trung phần làm Tư lệnh Quân đoàn II và vùng 2 Chiến thuật thay thế Trung tướng Nguyễn Khánh, ngược lại tướng Khánh chuyển ra miền Trung thay ông làm Tư lệnh Quân đoàn I. Trung tuần tháng 3 năm 1964, chủ tọa buổi lễ mãn khóa 12 Đệ nhị Song ngư Sĩ quan Hải quân ngành chỉ huy (khai giảng ngày 13/8/1962) tại Trung tâm Huấn luyện Hải quan Nha Trang cùng tra kiếm danh dự và gắn cấp hiệu Hải quân Thiếu úy cho Thủ khoa Trần Trọng Ngà.[9]

Ngày 14 tháng 9 năm 1964, ông bị Trung tướng Nguyễn Khánh, Chủ tịch Hội đồng Quân đội Cách mạng kiêm Thủ tướng Chính phủ, giải nhiệm chức vụ Tư lệnh Quân đoàn II vì có liên can đến cuộc Biểu dương Lực lượng vào ngày 13/9/1964 do Trung tướng Dương Văn Đức, Tư lệnh Quân đoàn IV, cầm đầu. Thiếu tướng Nguyễn Hữu Có được cử thay thế vào chức Tư lệnh Quân đoàn II. Cùng lúc, người anh là Nha sĩ Đỗ Cao Minh và em rể là Thiếu tướng Dương Ngọc Lắm cũng bị bắt vì cùng tham gia vào cuộc Biểu dương Lực lượng. Qua thượng tuần tháng 8 năm 1965, ông bị buộc phải Giải ngũ (do Quyết định của Ủy ban Lãnh đạo Quốc gia). Ngày 15 tháng 5 năm 1967, ông được cử đại diện Việt Nam Cộng hòa đi làm Đại sứ tại Hàn Quốc.

Tái ngũ

Trong kế hoạch loại trừ thế lực của các tướng lĩnh ủng hộ Phó Tổng thống Nguyễn Cao Kỳ, cuối tháng 7 năm 1968 Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu đã triệu hồi ông về nước và ông trở lại Quân đội, phục hồi nguyên cấp. Ông được bổ nhiệm thay thế Trung tướng Lê Nguyên Khang (nguyên Tư lệnh Sư đoàn Thủy quân Lục chiến kiêm nhiệm Tư lệnh Quân đoàn III) giữ chức vụ Tư lệnh Quân đoàn III kiêm Tư lệnh Biệt khu Thủ đô.